Τα πρώτα στοιχεία κατοίκησης στη θέση της πόλης του Ρεθύμνου προέρχονται από τα υστερομινωικά χρόνια (1550-1250 π.Χ.). Ωστόσο η αρχαία πόλη Ρίθυμνα φτάνει την περίοδο της ακμής της πολύ αργότερα (4ο-3ο αιώνα π.Χ.). Στη συνέχεια και μέχρι τα ρωμαϊκά χρόνια, η πόλη παρακμάζει και δεν αφήνει κάποιο ιδιαίτερο ιστορικό στίγμα, ενώ στα χρόνια της Αραβοκρατίας και της Α’ Βυζαντινής περιόδου οι ιστορικές πληροφορίες είναι ελάχιστες. Τα πάντα αλλάζουν από το 1211 κι έπειτα, με την κατάληψη της Κρήτης από τους Βενετούς οι οποίοι αντιλαμβάνονται τη σπουδαιότητα του λιμανιού του Ρεθύμνου. Στην αρχή εγκαθίστανται στο Castel Vecchio, τον μικρό οχυρωμένο πυρήνα του οικισμού, ο οποίος σύντομα επεκτείνεται και απαιτεί νέα οχύρωση.
Το τείχος των Ενετών χτίζεται από την ανατολική παραλία του Ρεθύμνου ως τη δυτική αλλά αφήνει την πόλη ανοχύρωτη από τη μεριά της θάλασσας. Έτσι, το 1571 ο πειρατής Ουλούτζ Αλή καταφέρνει να καταστρέψει και να λεηλατήσει την πόλη χωρίς να βρει σημαντική αντίσταση. Το γεγονός αυτό οδηγεί τους Ενετούς να θεμελιώσουν το φρούριο της Φορτέτσας στον λόφο του Παλαιόκαστρου, το 1573. Από τις αρχές του 16ου αιώνα όμως ξεκινάει και μια περίοδος άνθησης της πόλης του Ρεθύμνου. Η Κρητική Αναγέννηση (6ος-7ος αι. μ.Χ.) είναι μια περίοδος ανθοφορίας των γραμμάτων και των τεχνών. Αυτή την περίοδο γράφεται και ο «Κρητικός Πόλεμος» από τον Μαρίνο Τζάνε Μπουνιαλή, ένα πολύστιχο ποιητικό χρονογράφημα που εξιστορεί τον πόλεμο ανάμεσα στους Βενετούς και τους Τούρκους για την κατάληψη της Κρήτης (1645-1669) και δίνει πολλά στοιχεία για την κοινωνική ζωή του Ρεθύμνου στα τελευταία χρόνια της Ενετοκρατίας.
